Donne e farmaci. Un rapporto difficile

E’ stato calcolato che le donne tra i 15 e i 54 anni consumano circa il 20-30% in più di farmaci, e fino al 40% in più di integratori, supplementi e rimedi botanici e naturali rispetto agli uomini. Quali sono i farmaci che le donne consumano di più? In generale: antibiotici, analgesici, antistaminici, ansiolitici, antidepressivi e farmaci per la tiroide. Quali sono le ragioni di tale differenza nell’uso di farmaci? In proposito sono state formulate alcune ipotesi secondo le quali le donne hanno una maggiore attenzione alla cura di sé rispetto agli uomini, vivono più a lungo ma tendono ad ammalarsi di più rispetto all’altro sesso, hanno una maggiore consapevolezza della propria condizione patologica, ma anche un maggior numero di trattamenti condizionati dalla variabilità mestruale e dallo stato riproduttivo. Le donne, infine, sono più soggette a violenza con conseguenze sulla loro salute e necessità di trattamenti.
Nonostante consumino più farmaci le donne vengono spesso escluse dagli studi clinici per verificare efficacia, sicurezza e tollerabilità delle molecole in sperimentazione prima di essere immesse in commercio.

Perché le donne sono poco rappresentate negli studi sui farmaci?

  • Ragioni biologiche (variabilità ormonale, età , differenze legate ai cromosomi sessuali etc) Le reazioni delle donne ai farmaci sono più difficili da monitorare soprattutto per la notevole variabilità femminile: enzimatica e ormonale, sia in età fertile che non fertile (menarca, ciclo mestruale, gravidanza, allattamento, menopausa), e alla possibile assunzione di contraccettivi ormonali sia a scopo anticoncezionale, di controllo del ciclo o come terapia ormonale sostitutiva. Gli ormoni come estrogeni e progestinici modificano il metabolismo femminile e di conseguenza anche la cinetica e la dinamica di un farmaco. “Tale variabilità non consente di ottenere “dati puliti” dai trials misti per sesso e diminuisce la rilevanza statistica della sperimentazione. Anche nel caso in cui vi siano donne nella sperimentazione, non è detto che il numero arruolato permetta di vedere eventi significativi.” (Parere del Comitato Nazionale di Bioetica sulla Sperimentazione dei farmaci sulle donne, 2008) Le differenti reazioni ai farmaci sono condizionate anche dai cromosomi sessuali X e Y: è stato infatti scoperto che sul cromosoma Y maschile sono presenti alcuni geni responsabili delle diversa risposta allo stress, alla pressione arteriosa e ai livelli di colesterolo nel sangue che si osserva tra uomini e donne e che può influenzare l’assunzione di un farmaco.
  • Difficoltà di ordine pratico e sociale
    Alcuni studi hanno evidenziato una maggiore difficoltà e reticenza delle donne a partecipare alle sperimentazioni per carenza cronica di tempo (dovuta al maggior impegno rispetto agli uomini nella cura della famiglia e al doppio ruolo per le donne che lavorano) o per questioni economiche (reddito più basso rispetto ai maschi per la non adeguata partecipazione delle donne al mondo del lavoro e/o per la scarsa retribuzione). La partecipazione a uno studio clinico porta in effetti via tempo ed energie e implica anche un esborso di denaro da parte della donna per recarsi in ospedale o in ambulatorio per le visite richieste dal protocollo. In parte sicuramente la maggiore reticenza alla partecipazione femminile agli studi dipende anche dalla scarsa attenzione dei reclutatori alle necessità pratiche e alle esigenze psicologiche femminili. Siamo ancora molto lontani in questo senso.
  • Ragioni ambientali esterne
    Lo stile di vita, che include abitudini alimentari o il ricorso a rimedi naturali, può influenzare la risposta della donna alla sperimentazione farmacologica. Le donne tendono con maggiore frequenza a utilizzare sostanze naturali e rimedi “della nonna” (che fanno parte della tradizione familiare) rispetto agli uomini. Sebbene nelle sperimentazioni cliniche il trattamento sia uguale nei diversi bracci sperimentali, non sempre è possibile monitorare le differenze di stile di vita e di fattori esterni che possono incidere sulla sperimentazione stessa in modo diverso tra i due sessi. I rimedi naturali possono, per esempio, interagire con il farmaco in sperimentazione “sporcando” i dati. Dal punto di vista degli sperimentatori questo rappresenta un buon motivo per escludere le donne dagli studi.
  • Ragioni economiche
    Il parere del Comitato Nazionale della Bioetica riporta a questo riguardo che l’inclusione delle donne nelle sperimentazioni dei farmaci porterebbe inevitabilmente a una notevole lievitazione dei costi in quanto per correttezza scientifica dovrebbero essere arruolate donne nelle varie fasi della loro vita. “L’arruolamento si dovrebbe necessariamente moltiplicare: per stratificare i dati secondo il sesso bisognerebbe reclutare donne e uomini, raddoppiando o quadruplicando gli arruolamenti, aumentando tempi e costi, costi della sperimentazioni e costi assicurativi per coprire eventuali conseguenze negative. “ “D’altra parte i finanziamenti pubblici selezionano le patologie tipicamente femminili (come l’osteoporosi in menopausa), per poter meglio affrontare le politiche sanitarie di un paese in cui le donne vivono più a lungo, trascurando le patologie considerate tradizionalmente non femminili.”
  • Possibilità di una gravidanza durante lo studio e motivazioni etiche
    Ultima ragione ma non per certo per importanza alla scarsa inclusione delle donne nelle sperimentazioni è il timore che il nuovo farmaco in osservazione possa danneggiare il feto nel caso in cui si verifichi una gravidanza nel corso dello studio. Esiste, inoltre, la possibilità che tale farmaco possa avere ripercussioni negative anche dopo il termine della sperimentazione, a distanza di tempo. “Ciò spiega perché in genere la casa farmaceutica impone l’uso di specifici contraccettivi ormonali come condizione della partecipazione a una ricerca che non possa considerarsi “senza rischio” per il feto.” (Parere del Comitato Nazionale di Bioetica sulla Sperimentazione dei farmaci sulle donne, 2008) E’ d’obbligo d’altra parte una considerazione ovvero che la “non sperimentazione” sulle donne in gravidanza non impedisce il consumo di farmaci. E’ quanto emerge in uno studio condotto in Emilia Romagna che evidenzia come 2 donne su 3 abbiano assunto uno o più farmaci durante la gravidanza e 1 donna su 100 ne abbia assunto uno con potenziale effetto teratogeno. La cosa migliore è sempre fare riferimento al proprio ginecologo o al proprio medico di medicina generale anche per assumere un integratore o un prodotto naturale nel corso della gravidanza.

 

In Europa non esiste ancora l’obbligo all’inserimento delle donne negli studi clinici come invece avviene da tempo per legge negli Stati Uniti, secondo le Linee Guida della FDA. In Italia la situazione non è molto incoraggiante come nel resto dell’Europa anche se qualcosa negli ultimi tempi sembra si stia muovendo anche grazie al notevole impegno di Onda, l’Osservatorio Nazionale sulla Salute della Donna. Le donne sono ancora del tutto assenti dalle sperimentazioni di Fase I, cioè quegli studi che servono a capire se le nuove molecole in osservazione sono sicure e a scoprire quale sia il loro meccanismo d’azione; sono anche escluse dalla Fase IV, l’ultima fase che prevede il monitoraggio del farmaco dopo che è stato immesso in commercio. Tutte queste carenze limitano la scoperta di farmaci specifici per le esigenze femminili e rendono più difficile la misurazione della reale efficacia di un farmaco nell’organismo femminile.

Molti farmacologi hanno proposto di elaborare foglietti illustrativi che riportino differenze di genere ma a tutt’oggi ancora non esistono. In attesa del foglietto “rosa” è importante che anche i giovani medici di medicina generale familiarizzino quanto più possibile con le differenze di genere che vanno sempre più delineandosi con chiarezza ottimizzando la terapia al genere di appartenenza.

 

Area terapeutica

SC donne

%

% Italia

Oncologia
Ginecologia e ostetricia
Malattie apparato muscolo-scheletrico
Endocrinologia
Neurologia
Sistema genito-urinario
Anestesiologia
Immunologia/malattie infettive
Nefrologia/urologia
Dermatologia/chirurgia plastica
Cardiologia/Malattievascolari
Gastroenterologia
Psichiatria/psicologia
Farmacologia/Tossicologia
Totale

258
73
33
11
7
6
6
5

4
1
1
1
1
100 

62.6
17.7 
8.0 
2.7
1.7
1.5
1.5 
1.2
1.2
1.0
0
0
0
0
100

28.1
1.7
2.7 
5.8
8.2
1.6
1.4
9.4
3.4
2.2
11.1
7.0
2.8
0.8
100 

Sperimentazioni cliniche su donne per area terapeutica (dati AIFA 01/01/2000 – 31/12/2006) I dati pubblicati dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) evidenziano che su un totale di 4.196 sperimentazioni avviate tra il 2000 e il 2006, si osserva un leggero incremento degli studi condotti sulle donne (dai 55 del 1° anno ai 76 dell’ultimo, dati non mostrati) per un totale di 412 studi. Tratto da: Presidenza del Consiglio dei Ministri, Comitato Nazionale per la Bioetica, La sperimentazione farmacologica sulle donne, 28 novembre 2008

 

Donne e  uomini rispondono ai farmaci in modo diverso

I fattori che determinano queste differenze tra generi sono molteplici e riguardano in gran parte il diverso metabolismo dei farmaci: entrano in gioco l’età, la variabilità ormonale, le diverse situazioni della donna (menarca, età fertile, gravidanza, allattamento, menopausa etc), il peso, la percentuale di grasso corporeo, gli enzimi del fegato, il sistema polmonare, la cute e altre determinanti.

 

Interazioni tra farmaci e ormoni 

Vanno inclusi sia gli ormoni naturali che regolano la fisiologia femminile sia gli ormoni assunti nel corso della vita come le associazioni di estrogeni e progestinici contenute nei contraccettivi ormonali o nella terapia ormonale sostitutiva. Si crea una sorta di influenza incrociata: gli ormoni influenzano i farmaci e i farmaci influenzano gli ormoni. Prendiamo l’e sempio del paracetamolo: nella donna che assume la pillola l’efficacia di questo farmaco viene ridotta del 50% rispetto alla donna che non assume contraccettivi orali.

Il peso delle donne è in genere inferiore a quello degli uomini 

Normalmente una donna sana pesa in media il 25-30% in meno di un uomo. Se il fattore peso non viene considerato nel dosaggio di un farmaco ecco che spesso una donna assume una maggiore quantità di principio attivo rispetto a un uomo con conseguenze che metabolismo dei farmaci dipendono dal tipo di farmaco.

Le donne hanno una maggiore percentuale di grasso corporeo e un minore contenuto di acqua 

La quantità di tessuto adiposo è maggiore di circa il 25% nelle donne rispetto agli uomini e cresce in rapporto all’età: dal 33% al 48% dall’età fertile alla postmenopausa nelle donne e dal 18% al 36% negli uomini nel corso della stesso arco temporale. Ciò significa che nelle donne, i farmaci lipofili (cioè solubili nei grassi) tendono più facilmente ad accumularsi nella massa grassa per poi essere rilasciati nel tempo. L’organismo femminile contiene anche meno acqua rispetto a quello maschile (15-20%) con una variabilità ciclica, in gravidanza e una riduzione correlata all’avanzare dell’età. Ciò condiziona la distribuzione dei farmaci idrofili (cioè solubili in acqua) che è migliore per gli uomini.

Nelle donne il tempo di svuotamento gastrico è più breve mentre è più lungo il transito nell’intestino 

Le differenze di genere a livello dell’apparato digerente sono numerose e correlate ai diversi organi (stomaco, fegato, intestino). Queste variabilità sono in funzione delle diverse situazioni in cui si trova la donna nella vita e condizionano il metabolismo di un farmaco e i suoi livelli nel sangue. La donna ad esempio ha una minore secrezione gastrica rispetto all’uomo e un’acidità (pH) più elevata. La motilità intestinale femminile è inferiore: per questo un farmaco tenderà a sostare più a lungo. Le maggiori differenze si riscontrano nel fegato, l’organo deputato per eccellenza al metabolismo dei farmaci. La sua attività è età-dipendente.

Gli enzimi che metabolizzano i farmaci hanno azioni diverse nei due sessi 

Il 50% dei farmaci sia nella donna che nell’uomo viene metabolizzato dal cosiddetto sistema enzimatico CYP450 che comprende numerosi enzimi la cui singola attività può variare in base al sesso. Queste differenze possono influenzare la maggiore o minore efficacia (o tollerabilità) di un determinato farmaco nei due sessi.

I polmoni delle donne sono più piccoli e più sensibili di quelli maschili  

Questo potrebbe avere delle conseguenze nell’assorbimento dei farmaci per via inalatoria (aereosol). Esistono pochissimi studi in proposito.

La cute è diversa tra uomo e donna 

Alcuni farmaci (antidolorifici, ormoni, nicotina, nitroglicerina etc) possono essere somministrati anche per via transcutanea (cerotti) che provoca una minore invasività e ha il vantaggio di evitare la somministrazione orale in chi ha problemi di deglutizione o digestivi. Al momento esistono pochissimi studi che approfondiscano le influenze di genere sui farmaci somministrati attraverso la cute

L’eliminazione dei farmaci avviene più lentamente nelle donne  

Anche il sistema renale che funge da filtro del nostro organismo, è diverso tra uomini e donne. In queste ultime, la filtrazione renale – che determina la velocità con cui viene eliminato un farmaco – è più lenta di circa il 10% rispetto a quella degli uomini.

 

Le donne sono più sensibili agli effetti collaterali dei farmaci
Se le donne consumano in maggior misura farmaci che non sono stati adeguatamente testati su di loro, ne risulta inevitabilmente una maggior frequenza e gravità di reazioni avverse rispetto agli uomini, spesso dovute a sovradosaggio o politerapie. Essere donna rappresenta, in questo caso, un fattore di rischio in più. La Rete nazionale di farmacovigilanza nel 2007 ha rilevato che le segnalazioni spontanee di reazioni avverse delle donne costituiscono circa il 57% del totale. Nel documento di parere del Comitato Nazionale per la Bioetica viene sottolineata la pericolosità di una farmacologia “neutrale” rispetto alle differenze di genere: “… la donna non può essere assimilata all’uomo, come una mera variabile, ma ha una specificità che la sperimentazione è chiamata a tenere in considerazione per promuovere una medicina che riconosca adeguatamente le pari opportunità uomo/donna”

Una dipendenza più difficile da abbandonare
Come per il fumo e gli alcolici, le donne hanno maggiori difficoltà a liberarsi da una dipendenza da farmaci (per esempio gli ansiolitici) rispetto agli uomini sebbene ci provino tendenzialmente di più. Le donne tendono a stabilire dipendenze psicologiche diverse, più variegate e articolate rispetto ai maschi.

Per saperne di più

Onda Osservatorio – La salute della donna. Un approccio di genere, Franco Angeli Ed, 2010
Gabaglio L, Manacorda E – Il fattore X, Castelvecchi Ed, 2010
Presidenza del Consiglio dei Ministri, Comitato Nazionale per la Bioetica, La sperimentazione farmacologica sulle donne, 28 novembre 2008
Governo Italiano, Presidenza del Consiglio dei Ministri, “ Effetti dei farmaci sulle donne: il parere del Comitato per la bioetica”.

 

A cura di: Carolina De Canevali

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